Na osnovu člana 29. stav 2. Zakona o lekovima i medicinskim sredstvima ("Službeni glasnik RS", br. 84/04 i 85/05 - dr. zakon),
Ministar zdravlja donosi

SMERNICE

DOBRE PROIZVOĐAČKE PRAKSE

(Objavljene u "Sl. glasniku RS", br. 28 od 18. marta 2008, 35/08)

I. UVOD

Farmaceutska industrija u Evropskoj uniji (EU) održava visok standard obezbeđenja kvaliteta u razvoju, proizvodnji i kontroli lekova. Postupkom za izdavanje dozvole za stavljanje leka u promet obezbeđena je usaglašenost lekova sa važećim zahtevima u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti, koju procenjuju nadležne institucije. Postupkom za izdavanje dozvole za proizvodnju obezbeđeno je da svi lekovi koji imaju dozvolu za stavljanje u promet na evropskom tržištu budu proizvedeni od strane proizvođača koji poseduju dozvolu za proizvodnju i koji su redovno inspektovani od strane nadležne institucije. Dozvola za proizvodnju neophodna je svim proizvođačima lekova na teritoriji Evropske zajednice, bez obzira da li je lek u prometu u zajednici ili van nje.
Dve direktive koje propisuju principe i smernice Dobre proizvođačke prakse (GMP) za lekove, usvojene su od strane Komisije Evropske unije. Direktiva 2003/94/ESse odnosi na lekove koji se koriste u humanoj medicini, dok se Direktiva 91/412/EESodnosi na lekove koji se koriste u veterinarskoj medicini. U saglasnosti sa ovim direktivama objavljene su detaljne smernice Dobre proizvođačke prakse, koje se koriste prilikom procene dokumentacije za izdavanje dozvole za proizvodnju lekova i kao osnova za inspekciju proizvođača lekova.
Principi Dobre proizvođačke prakse i detaljne smernice se odnose na sve proizvodne postupke za koje je potrebna dozvola prema članu 40. Direktive 2001/83/ESi članu 44. Direktive 2001/82/ESizmenjene i dopunjene Direktivom 2004/27/EES, odnosno 2004/28/ES. Smernice Dobre proizvođačke praksa odnose se i na sve ostale farmaceutske proizvodne postupke, kao što su proizvodnja lekova u bolnicama i proizvodnja lekova namenjenih za klinička ispitivanja.
Države članice EU i industrija su se saglasile da se u proizvodnji lekova koji se koriste u veterinarskoj medicini primenjuju isti zahtevi smernica Dobre proizvođačke prakse koji se primenjuju i u proizvodnji lekova koji se koriste u humanoj medicini. Izvesne razlike u smernicama Dobre proizvođačke prakse date su u dva posebna aneksa namenjena lekovima koji se koriste u veterinarskoj medicini i imunološkim veterinarskim lekovima.
Smernice Dobre proizvođačke prakse se sastoje od dva dela Osnovnih zahteva i posebnih aneksa. DeoIdaje principe Dobre proizvođačke prakse za lekove. DeoIIpredstavlja smernice Dobre proizvođačke prakse za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u proizvodnji lekova.
Poglavlja iz Osnovnih zahteva DelaIzasnivaju se na principima Dobre proizvođačke prakse u proizvodnji lekova koji su definisani u Direktivama 2003/94/ESi 91/412/EES. Poglavlje 1 "Upravljanje kvalitetom" daje osnovni koncept obezbeđenja kvaliteta koji se primenjuje u proizvodnji lekova. U svakom sledećem poglavlju dati su principi koji daju kratak pregled ciljeva obezbeđenja kvaliteta koji se odnose na to poglavlje i deo teksta koji proizvođaču obezbeđuje dovoljno detalja kako bi bio upoznat sa značajnim principima za njihovo ostvarivanje.
DeoIIsmernice Dobra proizvođačka praksa je skorije ustanovljen kao takav. Njegovu osnovu činiICHsmernica, objavljena kaoICH Q7asmernica o "aktivnim farmaceutskim sastojcima" i koja je kao aneks 18 smernica Dobre proizvođačke prakse preporučena za dobrovoljnu primenu 2001. godine. Na osnovu izmenjenog člana 47. i člana 51. Direktive 2001/83/ES, odnosno Direktive 2001/82/ES, koje su dopunjene, Komisija EU je propisala i objavila detaljne smernice i principe Dobre proizvođačke prakse za aktivne supstance koje se upotrebljavaju kao polazne supstance u proizvodnji lekova. Tekst ranijeg aneksa 18. sada predstavlja novi, DeoIIsmernica Dobre proizvođačke prakse koja se primenjuje za humane i veterinarske lekove.
Osnovnim zahtevima Dobre proizvođačke prakse, predstavljenim u DeluIi DeluII, dodati su posebni aneksi u kojima su dati detaljni zahtevi u vezi sa specifičnim područjima primene. Za neke proizvodne procese, primenjuju se različiti aneksi istovremeno (npr. aneks o sterilnim proizvodima i aneks o radiofarmaceutskim, odnosno biološkim proizvodima).
Rečnik nekih termina koji se koriste u smernicama Dobre proizvođačke prakse nalazi se posle aneksa a neki od aneksa sadrže svoj rečnik.
Smernice Dobre proizvođačke prakse ne obuhvataju aspekte bezbednosti osoblja zaposlenog u proizvodnji, što je od izuzetnog značaja u proizvodnji nekih lekova kao što su visoko reaktivni, biološki i radioaktivni lekovi. Ova pitanja posebno se razmatraju u drugim propisima Evropske zajednice ili u nacionalnim propisima.
Smernice Dobre proizvođačke prakse podrazumevaju da su, od strane proizvođača, zahtevi iz dozvole za stavljanje leka u promet koji se odnose na bezbednost, kvalitet i efikasnost, sistemski inkorporirani u sve proizvodne, kontrolne i postupke puštanja serije leka u promet.
Proizvodnja lekova se u toku dugog perioda obavlja u skladu sa smernicama Dobre proizvođačke prakse, tako da ona nije regulusanaCEN/ISOstandardima. Harmonizovane standarde, usvojene od strane Evropske organizacije za standardizacijuCEN/ISO, industrija može da koristi prema ličnom nahođenju, kao instrument za uvođenje sistema kvaliteta u farmaceutski sektor.CEN/ISOstandardi su uzeti u obzir prilikom pripreme ovih smernica, ali ne i terminologija koja se u njima koristi.
Smernicama Dobre proizvođačke prakse uzeto je u obzir da postoje prihvatljive metode, pored onih koje su u njima opisane, kojima se mogu dostići principi obezbeđenja kvaliteta. Smernicama se ne želi sprečiti razvoj novih pristupa ili novih tehnologija koje su validirane i koje obezbeđuju zadovoljavajući nivo obezbeđenja kvaliteta, a u najmanjem isti kao onaj zahtevan smernicama. Smernice Dobre proizvođačke prakse se redovno ažuriraju.

1. DEO - OSNOVNI ZAHTEVI ZA PROIZVODNjU LEKOVA

I. UPRAVLjANjE KVALITETOM

Principi

Nosilac dozvole za proizvodnju lekova (u daljem tekstu: proizvođač) mora da obavlja proizvodnju na način kojim je obezbeđeno da lekovi kvalitetom odgovaraju predviđenoj nameni, zahtevima dozvole za stavljanje leka u promet i da u pogledu bezbednosti, kvaliteta i efikasnosti ne predstavljaju opasnost po zdravlje pacijenta. Za ispunjenje svih zahteva kvaliteta odgovorno je rukovodstvo proizvođača, a u njihovoj realizaciji aktivno učestvuje osoblje iz različitih organizacionih delova i različitog nivoa odgovornosti, kao i svi dobavljači i distributeri koji sarađuju sa proizvođačem. Da bi zahtevi kvaliteta bili ispunjeni, mora da postoji sveobuhvatno projektovan i korektno sproveden sistem obezbeđenja kvaliteta koji obuhvata Dobru proizvođačku praksu (GMP), a samim tim i kontrolu kvaliteta. Sistem obezbeđenja kvaliteta treba da bude u potpunosti dokumentovan, a njegova efikasnost se redovno proverava. Svi segmenti sistema obezbeđenja kvaliteta treba da raspolažu odgovarajućim, kompetentnim osobljem, odgovarajućim i dovoljnim prostorom i opremom. Postoje i dodatne zakonske obaveze za nosioca dozvole za proizvodnju i kvalifikovano lice odgovorno za puštanje serije leka u promet.
1.1. Osnovni koncepti sistema obezbeđenja kvaliteta, Dobre proizvođačke prakse i kontrole kvaliteta međusobno su povezani. Oni su ovde opisani na način kojim žele da se naglase njihovi međusobni odnosi i presudan značaj u proizvodnji i kontroli kvaliteta lekova.

Obezbeđenje kvaliteta

1.2. Obezbeđenje kvaliteta obuhvata sve značajne elemente koji pojedinačno ili zajedno utiču na kvalitet proizvoda. To je skup svih organizovanih postupaka preduzetih u cilju obezbeđenja takvog kvaliteta lekova koji je neophodan za njihovu nameravanu upotrebu, zbog čega, pored Dobre proizvođačke prakse, obuhvata i druge faktore koji su izvan predmeta ovih smernica.
Sistem obezbeđenja kvaliteta u proizvodnji lekova mora da obezbedi:
1) da su razvoj i formulacija farmaceutskog oblika leka u saglasnosti sa zahtevima Dobre proizvođačke prakse (GMP) i Dobre laboratorijske prakse (GLP);
2) da su postupci proizvodnje i kontrole kvaliteta leka jasno definisani uz odgovarajuću primenu smernica Dobre proizvođačke prakse;
3) da su odgovornosti rukovodioca jasno utvrđene;
4) da su izvršene pripreme za proizvodnju, nabavku i upotrebu ispravnih polaznih supstanci i materijala za pakovanje;
5) da su obavljene sve neophodne kontrole međuproizvoda, procesne kontrole i validacije;
6) da se gotovi proizvodi proizvode na odgovarajući način i kontrolišu prema definisanim postupcima;
7) da se lekovi ne prodaju, niti isporučuju pre nego što kvalifikovano lice potvrdi da je svaka